Das Spiel spielt im Bundesstaat West Virginia im Jahr 2102, 25 Jahre nach dem Ersten Weltkrieg und vor jedem früheren Fallout-Spiel. Es handelt sich um Vault 76, einen der 17 Kontrolltresore, der ohne ein soziales Experiment entworfen wurde. Der Spielercharakter taucht nach einer Feier zum Tag der Wiedergewinnung aus dem Vault 76 auf, nachdem er vom Aufseher auf eine Quest geschickt wurde. Darüber hinaus ist ein Crafting-System, das es den Spielern ermöglicht, ihre eigenen Wohnungen zu bauen, ein wesentliches Merkmal. Das System wird zwischen verbündeten Spielern geteilt. Die Wohnungen werden mit Hilfe der mobilen Konstruktions- und Montageplattform (C.A.M.P.) gebaut.