Die Heiligen sind inzwischen zu einem Begriff geworden, und ihr Anführer ist der Präsident der Vereinigten Staaten geworden. Die Antagonisten in Saints Row 4 sind eine eindringende außerirdische Rasse, die als die Zin bekannt ist.
Der größte Teil des Spiels spielt in einer Computersimulation der von Zin kontrollierten Stadt Steelport, in der der Protagonist versucht, sich und seine Gefährten zu befreien.